2月26日，顶级学术期刊《自然》发表了一项突破性研究，颠覆了我们对大脑老化和的认知：原来大脑也会出现一种类似\"糖尿病\"的状况！

斯坦福大学的科学家们发现，随着年龄增长，大脑血管表面的特殊\"糖衣层\"会逐渐消失，导致大脑保护屏障失效，而恢复这些关键糖分子竟能显著改善老年小鼠的认知功能并减轻神经炎症！这一发现可能彻底改变我们对神经退行性疾病的理解和治疗方法！

一个被忽视的嫌疑人

这项突破来自生物化学博士生索菲娅·施（Sophia Shi）的团队，她一直试图解决一个困扰科学界几十年的谜题：为什么随着年龄增长，我们的大脑保护系统——血脑屏障——会开始出现\"漏洞\"？

当大多数神经科学家都在寻找熟悉的嫌疑人——蛋白质和DNA，包括淀粉样蛋白斑块、tau蛋白缠结、炎症因子时……索菲娅觉得真正的“凶手”可能藏在不起眼的角落，一个几乎被所有人忽略的角色：覆盖在血脑屏障细胞表面的糖分子层——糖衣层(glycocalyx)。

这并非是瞎猫碰到死耗子。索菲娅同时在两个实验室工作：一个是2022年诺贝尔化学奖得主卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）的糖生物学实验室，另一个是神经科学家托尼·怀斯-科莱（Tony Wyss-Coray）的神经老化实验室。这种跨学科视角让她能看到别人看不到的联系。

第一条线索：消失的森林

索菲娅的第一个惊人发现来自电子显微镜图像。

在年轻小鼠的脑血管表面，她看到了一层厚实、均匀的糖衣层，就像茂密的森林。但在老年小鼠身上，这片\"森林\"变得稀疏不堪，有些地方甚至完全消失了。

测量显示，老年小鼠脑血管表面的糖衣层厚度比年轻小鼠减少了近60%。这就像城墙突然矮了一半，敌人可以轻松翻越。

深入调查：特殊的糖分子

但到底是哪种糖分子在减少呢？

为了找出更多证据，索菲娅团队详细分析了糖衣层的成分。使用RNA测序、蛋白质组学和先进的糖生物学工具，他们发现一类特殊的糖分子——黏蛋白型O-糖(mucin-type O-glycans)在老年小鼠中显著减少！

这些糖分子就像一排排的小刷子，从细胞表面伸出来形成保护屏障。而负责制造这些\"小刷子\"的两个关键工厂——C1GALT1和B3GNT3酶在老年小鼠中几乎罢工了，产量大幅下降。

Sophia说，这就像发现了犯罪现场的指纹，但还需要确认这确实是真凶，而不是恰好路过的路人。

关键实验：制造\"人为犯罪\"

为了确认这些糖分子减少真的会导致血脑屏障变\"漏\"，研究团队设计了一个巧妙实验：使用基因技术特异性地降低年轻小鼠脑血管中C1GALT1酶的表达。

如果他们的理论正确，这应该会导致年轻小鼠的血脑屏障变得和老年小鼠一样\"漏水\"。

实验成功了——基因干预后的年轻小鼠确实出现了血脑屏障功能障碍，让有害物质能够穿透屏障进入大脑。更令人吃惊的是，当研究人员使用一种能直接\"剪断\"这些糖分子的酶处理小鼠时，不仅血脑屏障严重受损，小鼠甚至开始脑出血！

\"这就像在做一个犯罪重构，\"诺奖得主贝尔托齐教授解释道，\"结果证明，我们确实找到了真正的嫌疑人。\"

逆转案情：修复\"糖衣\"

既然找到了\"凶手\"，下一个问题自然是：我们能否逆转它造成的损害？

研究团队又设计了另一个关键实验：使用基因治疗方法，在老年小鼠的脑血管中增加了C1GALT1和B3GNT3这两种酶的产量，就像重启那些\"工厂\"，希望能恢复糖分子的生产。

八周后，令人振奋的结果出现了：老年小鼠血脑屏障的完整性显著改善，神经炎症减轻，最重要的是，它们的认知能力（包括空间工作记忆和恐惧条件记忆）也明显提高！

\"这简直令人难以置信，\"怀斯-科莱教授说，\"通过靶向单一类型的糖分子，我们基本上逆转了大脑老化的一些关键特征。\"

阿尔茨海默病的新线索

研究并没有止步于此。团队分析了人类阿尔茨海默病患者的脑组织样本，发现了类似的黏蛋白型O-糖减少现象。通过分析已发表的阿尔茨海默病和亨廷顿病的数据，他们发现这类糖分子的减少是多种神经退行性疾病的共同特征。

\"这就像发现了连环犯罪案件的共同模式，\"索菲娅说，\"不同的神经退行性疾病可能有一个共同的起因——脑血管糖衣层的破坏。\"

糖衣层：不只是被动屏障

随着研究深入，团队发现糖衣层不仅是被动屏障，还参与调节血管内皮细胞的氧化应激反应和紧密连接蛋白的表达。

当糖衣层被破坏时，血管细胞开始产生有害的氧化物质（有点像生锈），同时那些把细胞紧密连接在一起的\"胶水蛋白\"减少，导致血脑屏障变得更加松散，漏洞百出。

新的治疗方向

这项研究为神经退行性疾病的治疗开辟了全新方向。过去几十年，科学家们主要尝试清除阿尔茨海默病中的各种蛋白质\"垃圾\"，但效果都不理想。

\"也许我们一直在追错目标，\"怀斯·科莱说，\"不是说那些蛋白质垃圾不重要，而是我们忽略了更上游的问题——如果血脑屏障本身就有漏洞，那么清理垃圾可能永远赶不上垃圾的产生速度。\"

尽管取得了突破性进展，仍有许多问题有待解答：是什么导致黏蛋白型O-糖随年龄减少？是饮食、基因还是其他因素？这种现象能否通过生活方式干预来预防？

索菲娅即将在哈佛大学建立自己的实验室，继续探索这些问题，争取早日揭开这些谜团，找到有效的治疗方法。

参考文献：

Shi, S.M., Suh, R.J., Shon, D.J., et al. (2025). Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9